1. 新聞資訊

    ATA2022 I 多納非尼將攜DIRECTION研究閃耀ATA2022年會

    瀏覽量:2174  發布時間:2022-10-19

            10月19日,靶向治療局部晚期/轉移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌(RAIR-DTC)的新一代酪氨酸激酶抑制劑(TKI)多納非尼攜DIRECTION研究將以口頭報告形式亮相美國甲狀腺協會(ATA)年會,代表了全球腫瘤學界對這項探索性研究成果的高度認可。

            甲狀腺癌是最為常見的一種內分泌惡性腫瘤,近幾十年其發病率在全球范圍內呈現逐年升高的趨勢。2020年全球癌癥統計(Global Cancer Statistics 2020)數據顯示,中國甲狀腺癌年新發病例數超過22萬例,占全球新發病例的1/3以上[1]。其中,分化型甲狀腺癌(DTC)占比高達95%[2],多數DTC患者經規范化治療后預后良好,但仍有約5%-20%的患者發生復發轉移,約2/3的遠處轉移患者攝碘能力喪失,最終發展為碘難治性DTC(RAIR-DTC),其10年生存期不足10%[3]。如何提高RAIR-DTC患者的生存質量和生存率,已成為臨床關注和亟需解決的重點問題。

            本次DIRECTION研究的Leading PI北京協和醫院林巖松教授和南京中醫藥大學金陵醫院秦叔逵教授對本次年會報告進行了前瞻解讀,以傳遞前沿進展,指導臨床實踐,展望DTC治療前景。


    研究簡介

    01 研究目的
            多納非尼是索拉非尼的氘化衍生物,其在治療局部晚期/轉移性(R/R)RAIR-DTC的Ⅱ期研究中顯示出良好的療效和耐受性。這項Ⅲ期臨床試驗旨在進一步評價多納非尼治療中國RAIR-DTC患者的有效性和安全性,而在本次ATA年會上研究者主要針對研究中的生化反應(Biochemical Response, BR)結果進行報告。

    02 研究方法
            DIRECTION研究是由林巖松教授與秦叔逵教授共同牽頭的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗,在中國37個中心開展完成。所有符合試驗條件的患者以2:1的比例隨機分配接受多納非尼(300 mg)或安慰劑治療,每日2次,直到出現無法耐受的毒副反應或發生疾病進展。主要終點為無進展生存期(PFS),次要終點包括根據甲狀腺球蛋白(Tg)變化判斷的BR和安全性等。在該研究中,BR被定義為Tg水平降低≥25%。

    03 研究結果
            在2018年7月至2021年2月期間,研究共納入191名患者,并將其隨機分配到多納非尼組(n=128)或安慰劑組(n=63)。獨立數據監查委員會(IDMC)對DIRECTION期中分析結果審核后,判定其有效性和安全性結果符合預期,獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)同意提前結束。

            在主要終點方面,經獨立評審委員會(IRC)評估,多納非尼組的中位PFS明顯長于安慰劑組( 12.9個月vs 6.4個月, HR=0.39,  95% CI 0.25-0.61, p<0.0001)。

            在次要終點方面,多納非尼組的BR率顯著高于安慰劑組(61.72%vs12.7%,p<0.0001);從治療開始至BR的中位時間為0.95個月(95% CI 0.92-0.95),而根據RECIST 1.1評估的至結構反應(Structural Response, SR)的中位時間為1.84個月(95% CI 1.81–2.83);多納非尼組的中位BR持續時間尚未達到,而安慰劑組為1.84個月(0.95-5.55),同時兩組的中位SR持續時間分別為16.53個月(10.97-NE)和不可評估。此外,在多納非尼組有43.8%的患者發生≥3級治療相關不良事件,最常見的是高血壓(13.3%)和手足皮膚反應(12.5%),≥3級蛋白尿的發生率僅為1.6%,未觀察到與治療相關的死亡。

    專家解讀

    追本溯源,機制和結構優勢鑄就多納非尼優異成績
            隨著甲狀腺癌分子生物學不斷發展,關于RAIR-DTC的相關分子通路探索已經取得很大進展,其中絲裂原活化蛋白激酶 ( MAPK )通路( RAS  /RAF/MEK/ERK)的異常激活是DTC攝碘功能受損及快速增殖的關鍵原因,同時位于該通路上游的血管內皮生長因子受體(VEGFR)和RAS下游的PI3K/AKT/mTOR通路均已證實與RAIR-DTC的發生發展密切相關[3]。多納非尼是新一代多靶點TKI類藥物, 可作用于VEGFR、 Raf/ MEK/ ERK信號傳導通路等,從而達到靶向治療RAIR-DTC的目的。
            此外,在結構方面,獨特的氘代化技術也是多納非尼在DIRECTION研究中取得如此可喜成績的重要原因之一。多納非尼是將索拉非尼分子上的一個吡啶酰甲胺取代為吡啶酰三氘代甲胺而形成,該氘代化取代位點涉及藥物的氧化、酰胺水解、去甲基和葡糖醛酸化等多個代謝途徑。經過氘代化取代,具有生物學活性的多納非尼血漿暴露量更高,半衰期更長,最終提高多納非尼的抗腫瘤活性顯著增強,同時代謝途徑或代謝產物比例也明顯改變,這可能是多納非尼藥物安全性改善的重要原因之一[4]。

    安全有效,多納非尼為DTC靶向治療領域再添利器
            RAIR-DTC是當前制約甲狀腺癌生存率進一步提升的關鍵因素,已經成為臨床診治中的難點和重點。近十年研究證實,以TKI為代表的靶向治療是RAIR-DTC的一種新型治療方式,有望大幅改善這類患者的預后。
            本次DIRECTION研究表明,新一代TKI類藥物多納非尼較安慰劑降低了61%疾病進展風險。從檢查指標看,從治療開始到BR的中位時間不到0.95個月,而中位持續時間仍未達到,這表明多納非尼可更快地降低Tg水平,并且持續降低患者的復發風險,在一定程度上解釋了多納非尼的PFS顯著獲益。在安全性方面,最常見的≥3級治療相關不良事件是高血壓和手足皮膚反應,沒有發生死亡病例。值得注意的是,發生蛋白尿的情況在使用TKI的患者中很常見,比如在SELECT研究[5]中,經侖伐替尼治療后出現≥3級的蛋白尿發生率是10.0%,而在DIRECTION研究中≥3級的蛋白尿發生率僅為1.6%,表明多納非尼的安全性較高,這對提高患者的長期用藥依從性具有重大意義。
            基于DIRECTION研究中高效低毒的優異表現,多納非尼已獲批用于治療進展性、局部晚期或轉移性RAIR-DTC患者,這無疑將為患者帶來更多的治療選擇和生存希望。

    應答敏感,BR或成DTC動態風險評估有力指標
            精準化風險評估是DTC個體化管理的基石。由于僅根據初始治療時的臨床病理特征劃分風險對預測患者預后存在局限性,目前國內外研究者均提出通過動態風險評估監測患者的復發或轉移情況,并借此制訂后續治療和隨訪方案。Tg或甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)水平是動態風險分層系統中的重要指標,若Tg或TgAb不斷升高,則患者的復發風險也會隨之升高[6]。
            在DIRECTION研究中,基于患者的血清Tg水平、超聲檢查及放射性碘掃描結果,從BR和SR兩個方面對患者進行風險評估,在多納非尼明顯優于安慰劑的基礎上,發現患者治療后達到BR比達到SR的中位時間要短接近一個月,多納非尼組的BR和SR中位持續時間分別為未達到和16.53個月,這表明BR可能比SR更敏感,并對接受TKI治療的RAIR-DTC患者而言是一個實用的應答指標。在如今DTC領域向個體化、精確化診治管理發展的趨勢之下,BR作為治療反應的潛在指標,將有助于推進DTC領域TKI規范化診療,提高TKI的治療效果,從而改善整體患者的最終臨床結局。

    結語
            DIRECTION此次亮相ATA年會,不僅代表著多納非尼的品質受到國際同行的廣泛認可,也為DTC患者長期管理提供了潛在的反應指標。期待在多納非尼逐漸應用于臨床后,能繼續追求突破DTC治療瓶頸,造福更多的DTC患者!



    參考文獻:

    [1]https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf

    [2]赫捷,李進,程穎,樊嘉,郭軍,江澤飛,梁軍,馬軍,秦叔逵,王潔,吳一龍,徐瑞華,于金明.中國臨床腫瘤學會(CSCO)分化型甲狀腺癌診療指南2021[J].腫瘤預防與治療,2021,34(12):1164-1201.

    [3]劉延晴,林巖松.碘難治性分化型甲狀腺癌診治策略及預后[J].中國實用外科雜志,2019,39(03):216-220.

    [4]李蘇,秦叔逵.氘代藥物及其在抗腫瘤新藥研發中的應用前景[J].臨床腫瘤學雜志,2020,25(12):1138-1143.

    [5]Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med. 2015;372(7):621-630.

    [6]李安東,于建平,李正凱.分化型甲狀腺癌動靜態風險評估研究進展[J].醫學研究雜志,2022,51(03):16-19.

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